Nació en Newport News (Virginia), y estudió en la Universidad Duke. Se crió en el sur del país, y su lúcido tratamiento de los temas sureños sugiere la influencia de autores como William Faulkner. La primera novela de Styron, Tendidos en la oscuridad (1951), se ocupa de la desintegración de una familia sureña de clase media. Su obra maestra, Las confesiones de Nat Turner, en cuya planificación trabajó durante muchos años antes de ponerse a escribir, es la crónica de una revuelta de esclavos negros que tuvo lugar en 1831. Styron escribió también La larga marcha (1953), una novela ambientada en un campo de entrenamiento militar; Esta casa en llamas (1960), un relato sobre la vida de los soldados estadounidenses en Italia tras la II Guerra Mundial, y La decisión de Sophie (1979), un gran éxito de ventas sobre el nacimiento de una amistad entre un joven escritor sureño y una polaca superviviente de Auschwitz. En 1990 publicó Esa visible oscuridad, donde narra su lucha personal contra la enfermedad mental. Una mañana a la orilla del mar: Tres relatos de juventud (1993) está basada en los momentos dolorosos de su infancia.
Galardonado con el Premio Pulitzer por su novela Las confesiones de Nat Turner (1967).