Situado en la Roma del Emperador Nerón, en el año 63 d.C., en contra del foro romano durante las primeras persecuciones de los primeros cristianos. La historia se centra en el joven tribuno Marcus Vinicius y su amor por Lygia, una convertida a la nueva fe. En un clima de terror, superstición y disolución que reina en Roma, las enseñanzas de Cristo son rápidamente acogidas por culpables del gran incendio. Marcus también se hace converso y su desesperado esfuerzo para salvar su destino es finalmente recompensado.
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Muchos críticos y lectores han querido ver en Quo Vadis? una metáfora política de la Polonia en que vivió su autor, Henrik Sienkiewicz (1846-1916), sojuzgada por el imperialismo de Rusia y su Zar (doble histórico del César Nerón), equiparando así a los polacos de entonces, que se habían levantado contra la ocupación rusa, con los primeros cristianos perseguidos por Roma. La novela comienza en el año 63 d.C., en tiempos del César Nerón, de la dinastía de los Julio-Claudios, y en ella seremos testigos del gran incendio de Roma.